要说加速衰老的因素，自由基绝对能排上前三，这些高度活跃的强氧化性分子，无时无刻不在侵蚀我们体内细胞，引发身体组织的各种功能障碍与损伤。那，有什么办法来阻止这些诱发衰老的自由基？
这就要请出开创性研究自由基理论的主人公——新加坡国立大学Barry Halliwell教授来为我们解答。可以说，如今被大肆吹捧的、以抗氧化和抗糖为基础和主体的抗衰理论，大部分都是在他研究的基础上提出的。他也是天然抗氧化剂、抗衰明星成分麦角硫因研究领域中最具代表性的学者。
9月12~13日，时光派第七届国际长寿论坛盛大开幕，我们有幸邀请到了Barry Halliwell教授，就“麦角硫因探索之旅”为主题，展开讨论。
与自由基理论结缘57年
1949年出生的Barry Halliwell教授如今即将77岁，而他和自由基理论的结缘还得从他20岁时说起。
20岁的Halliwell在牛津大学荣获生物化学一级荣誉学士学位后（相当于国内大学GPA 3.7+，均分90分以上），开始研究植物化学。
Halliwell在一次观察植物光呼吸时发现，植物自身细胞器很容易产生一种具有强氧化性的过氧化氢（H2O2），这种活性氧会损伤植物正常的光合作用，使产物的输送出现错误。这个发现马上引起了Halliwell对“活性氧”的兴趣。
这兴趣一起便是大半生的坚持，毕业后，他毅然决定继续探索H2O2和其他“活性氧”，彼时，虽然距离1956年自由基衰老理论的提出已经过去了快20年，但自由基学说还是无人问津的“小众”新兴领域。
“在（当时的）自由基领域，许多对基本化学概念一无所知的科学家发表了许多垃圾文章。”Barry Halliwell教授如是说[1]。
那时的自由基研究不仅少，还饱受许多科学家的质疑和嘲讽，且都在化学领域，衰老与自由基的研究寥寥无几。此时，Halliwell的出现就仿佛打开了新世界的大门。
在此之前，很少有科学家将人类疾病与自由基理论联系起来，而Halliwell开创性地探索了自由基的产生机制和对炎症、心血管疾病、中枢神经系统疾病等等的影响。
他的探索推动自由基理论的重心进入衰老与疾病领域。自他之后，自由基与衰老和疾病的研究“爆炸式”翻倍增长，引来了越来越多学者的注意。自由基衰老理论才得以被一次次证实、丰富和完善。
在基础研究之余，Barry Halliwell教授还与同为生物化学专家的John M. C. Gutteridge合著了《生物学和医学中的自由基》，现已出版第五版（引用超过34580次），被认为是自由基领域的权威著作。
可以说，自由基能够从“小众”到“出圈”，离不开自由基衰老领域的权威和先驱——Barry Halliwell教授！
“万病之源”自由基，维C维E也不行？
自由基与生俱来，无处不在，我们每一次呼吸都会产生自由基。所谓自由基，其实就是我们身体的细胞与氧气进行各种反应时，产生的一些含有“未配对电子”的活性氧（ROS），它们是一些含有氧原子但比氧气本身更“活跃”的有强氧化性的分子。
作为细胞内的“第二信使”，自由基能参与细胞信号的传导过程[2]，同时，它还能帮助细胞调节炎症反应来清除病原体[3-4]。
但自由基可不是越多越香，它的反应性太强，动不动就给身体造成氧化损伤[5]。而且因为衰老，老年人的氧化损伤修复速度比不上年轻人，这就有点棘手了。特别是大脑，它可是自由基攻击的头号靶子，一旦氧化损伤累积，不赶紧逆转，就可能引发痴呆、以及认知障碍。
看来，要想消灭自由基，从外部补充抗氧化剂（Vc、VE等）似乎是个不错的选择。它们能捐赠电子来中和自由基，抑制其氧化作用从而保护细胞[6]。所以……补点维E？不过经历过一轮又一轮的临床试验的Halliwell教授告诉你：毫无用处！
高剂量的维生素E并不能防止痴呆的发展。这可能是因为：
1、大脑中已经含有一定水平的维生素E，再服用高剂量的补充剂也很难再提高。
2、维生素E主要护的是脂质，而对大脑里各种葡萄糖代谢的酶（蛋白质）却并无保护效果。
虽然传统维生素类抗氧化剂对保护大脑爱莫能助，但在长达数十年的自由基研究中，Halliwell教授取得了突破。他发现了一种来自蘑菇的新型抗氧化剂——麦角硫因，与其他抗氧化剂不同的地方在于，这种物质能够有效对抗自由基引发的认知衰老。
图注：麦角硫因及其两种互变异构体形式（硫醇、硫酮）
麦角硫因申请出战！
作为组氨酸的衍生物、麦角菌的代谢物之一的麦角硫因，主要以稳定的硫酮形式存在，因此也被称作含硫氨基酸[7]。
作为抗氧化剂，麦角硫因不仅能有效清除体内的自由基（ROS）减少氧化应激[8]，还能激活肌肉线粒体中的3-巯基丙酮酸硫转移酶（MPST），从而提高线粒体呼吸和运动表现[9]。
图注：麦角硫因发挥抗氧化功效
而要说麦角硫因的优势，则不得不说维生素E做不到的事——对随年龄增长产生的认知障碍的改善。Halliwell教授团队测定了老年认知功能障碍与正常人血浆中麦角硫因的浓度，发现与认知功能正常的人相比，认知障碍和痴呆患者的血浆麦角硫因水平显著降低[10]。
图注：有认知障碍的人，血浆内麦角硫因浓度更低
而且，即使尚且没有发生明显的认知降低，随着年龄的增长，人体血液中的麦角硫因含量也会逐渐减少，一旦降低到阈值以下（约为810 nM），人类患与年龄相关的认知类疾病风险也会显著增加！
图注：血浆内麦角硫因浓度低更容易引发认知障碍
当然，上述研究还只保留在相关性层面。只能说麦角硫因与认知风险有关。于是接下来，Halliwell教授团队马不停蹄地开展了大量实验，验证麦角硫因在神经退行性疾病模型中的效果。
图注：不同神经退行性模型中麦角硫因的效果
在线虫模型中，研究人员发现麦角硫因能抑制β-淀粉样蛋白的毒性，使线虫平均延寿6%—12%；
对于果蝇，1 mM的麦角硫因也能显著提高果蝇的攀爬得分（反映大脑对运动的控制水平）、多巴胺及ATP水平；
同样的，经过麦角硫因处理后，认知障碍小鼠在水迷宫测试中的潜伏期显著缩短（越短表示学习和记忆力越有进步）。
从线虫到果蝇，再到小鼠，麦角硫因似乎在对抗神经退行性疾病方面已经展现出了不小的潜力。但新的问题又出现了，人体自产麦角硫因基本没戏，要想补充就得靠外源摄入，这外来的东西，人体吸收能力和安全性真的能有保障吗？
扶我起来，我还能吃点蘑菇
别担心，Halliwell教授通过研究为大家解惑。虽然自产麦角硫因有难度，但从饮食中获得的麦角硫因却意外的容易被人体吸收，至于要从哪儿获得……可能还属蘑菇最多[11]。
图注：许多食物中都含有可检测水平的麦角硫因
我们体内的肠道组织含有一个特定的转运蛋白OCTN1，能高效地把从蘑菇等食物中获得的麦角硫因吸收进体内，然后分发到各个角落的身体组织。
其次，针对安全性问题，Halliwell教授团队也开展了一项小样本临床研究！他们招募了150名有轻度认知障碍风险的老年受试者，让其每周三次服用剂量为25 mg/kg的麦角硫因。
图注：麦角硫因的小样本临床研究
在持续两年的试验后，受试者体内的麦角硫因浓度显著上升、认知表现被显著改善，而且在对他们肝功能、肾功能、血液进行测试后，完全没有发现不良反应迹象。
同时，Halliwell教授也将通过一系列细胞实验和动物模型以及临床实验，继续深入探索麦角硫因（ET）的神经保护作用机制并确定可维持体内健康的麦角硫因最佳水平等等。
“你得吃富含水果和蔬菜的饮食，远离加工食品，多做运动。别想着可以靠不良的生活方式，然后随便吃点补品就万事大吉。如果你饮食健康，那你摄入的抗氧化剂和其他保护性化合物就已经相当高了。所以，我给大家的建议是，多吃点蘑菇。”Halliwell教授如是说。
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参考文献
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[10] Wu, L. Y., Cheah, I. K., Chong, J. R., Chai, Y. L., Tan, J. Y., Hilal, S., Vrooman, H., Chen, C. P., Halliwell, B., & Lai, M. K. P. (2021). Low plasma ergothioneine levels are associated with neurodegeneration and cerebrovascular disease in dementia. Free radical biology & medicine, 177, 201–211. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.10.019
[11] Barry Halliwell,Richard Ming Yi Tang, & Irwin K. Cheah (2023). Diet-Derived Antioxidants: The Special Case of Ergothioneine. Annual review of food science and technology, 14 (1), 323-345. https://doi.org/10.1146/annurev-food-060822-122236