吗啡、芬太尼这类阿片类药物虽然能缓解剧痛，但有很强的成瘾性，让医患双方对它们的使用心存顾虑。传统观点认为，止痛药带来的“快感”和随后的成瘾，是因为它们在大脑的伏隔核区域引发了大量多巴胺的释放，它的飙升似乎直接导致了我们对药物的渴望。

近日发表在国际顶级期刊《自然》（Nature）杂志上的一项新研究对这个假说做出了重要修正。杜克大学医学院的一支团队发现，多巴胺升高并不必然导致成瘾，真正在幕后起关键作用的，是另一群数量极少的胆碱能神经元，它们通过一种叫做乙酰胆碱的神经递质相互交流。对它们进行抑制或有望分离阿片类药物的镇痛效果与成瘾性。

此前有科学家尝试用基因技术把小鼠胚胎的乙酰胆碱受体删除，结果发现小鼠成年后依然会对吗啡上瘾，因此得出了“胆碱能神经元在成瘾学习中不重要”的结论。该研究认为，由于这项实验从胚胎就开始进行，而大脑在发育过程中可能启动了替补方案来弥补这种永久性损伤，从而掩盖了真相。

为了弄清楚这些胆碱能细胞在成瘾中的真实角色，研究团队开发了一种分子工具，它只识别并作用于伏隔核内特定的胆碱能神经元，并暂时性地抑制这些细胞上的阿片受体，而大脑其他部位完全不受影响。

研究者们将这种分子注射给小鼠，并对它们进行了行为学实验。在该实验中，正常小鼠会逐渐对存在吗啡的环境产生强烈偏爱，代表着药物奖赏记忆的形成。但处理的小鼠不仅没有表现出对吗啡环境的“偏爱”，药物带来的镇痛效果也没有减弱。无论是应对急性疼痛的快速反应，还是药物带来的运动兴奋，它们都与正常小鼠无异。

研究团队用微透析技术对小鼠伏隔核内神经递质的变化进行了监测。结果发现，尽管胆碱能细胞被阻断，但吗啡依然引发了多巴胺的大量释放。这证明多巴胺飙升并不直接导致成瘾的发生。

研究者因此认为，乙酰胆碱的下降才是成瘾发生的主要化学原因。正常情况下，吗啡会同时抑制乙酰胆碱的释放。而被处理过的小鼠的乙酰胆碱没有发生变化，即便多巴胺增加，也无法形成牢固的奖励记忆。

该研究首次在神经化学层面，将阿片类药物的镇痛效果与成瘾记忆的建立这两个过程分离开来。伏隔核作为大脑中一个进化上极为古老、且人鼠共有的区域，其基本运作机制高度保守。这意味着，未来有望开发出新的辅助药物或治疗策略，专门针对胆碱能神经元进行调节，从而在不削弱强效镇痛能力的前提下，大大降低药物被滥用的风险。

研究者指出，目前这一突破还停留在动物实验阶段。接下来，科学家们需要进一步验证这一机制是否在人类中同样成立，以及能否开发出安全有效的临床干预手段。

参考文献：

Yousefzadeh, S.A., Yan, H., Kwak, SH. et al. A cholinergic hub in the nucleus accumbens gates opioid-reward learning. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10887-9

澎湃新闻记者 季敬杰